סרטן הלבלב הוא בין הגידולים האלימים ביותר במשפחת הגידולים של מערכת העיכול. ביצוע ניתוח במטרה לרפא את החולה, אפשרי אך ורק אם הגידול מאובחן בשלב מוקדם מאוד. כיוון שתסמיני המחלה נוטים להופיע רק בשלב מתקדם, הרי שהמחלה מאובחנת ברוב המקרים בשלב מאוחר, שבו סיכויי ההחלמה נמוכים מאוד. סך הכול מבין כל גורמי התמותה האונקולוגיים, ממוקם סרטן הלבלב במקום הרביעי.
לאחרונה קבוצת חוקרים ישראלים זיהתה נקודת תורפה בגידולי לבלב שעשויה להוות יעד לטיפולים תרופתיים עתידיים. בנקודת תורפה זו נעסוק במאמר שלפניכם.
גילוי: גידולי לבלב חסינים ל-L-asparaginase
קבוצת החוקרים בראשותם של ד"ר ארז הסניס ופרופ' זאב רונאי, ניסתה לגרום לירידה בחומצת האמינו אספרגין ברקמת הלבלב של עכברים שהודבקו בסרטן הלבלב תוך שימוש בתרופה הנקראת L-asparaginase (המבוססת על אנזים שגורם לפירוק חומצת האמינו אספרגין). בניסוי שביצעו, התברר כי גידולי הלבלב הצליחו להתמודד עם התרופה בהצלחה שכן בתגובה לירידה ברמת חומצת האמינו החיונית, החלו לסנטז את החומצה בעצמם על ידי ויסות של אנזים האחראי לסינטוזה. היכולת לווסת את האנזים שמייצר את חומצת האמינו, הפכה את הגידולים לחסינים ועמידים בפני הטיפול התרופתי.
המסע לאיתור ה-synthetic lethal partners של ASNS
ASNS הוא הגן שאחראי לייצור של אספרגין. אך החוקרים ידעו כי ישנם גנים נוספים, שכאשר הביטוי שלהם מועט בזמן שהביטוי של ASNS מועט, הגידולים פחות אלימים. לפיכך בשלב זה של המחקר, מטרת העל הייתה לבדוק באילו גנים תלויים התאים הסרטניים להישרדות ולשגשוג שלהם, בזמן שביטוי ה-ASNS נמוך. לאחר עבודה ממושכת ומאומצת, הצליחו החוקרים לזהות שבעה גנים שונים.
להפתעת החוקרים, כל הגנים נמצאו על אותו מסלול הולכת אותות הנקרא MAPK (ראשי התיבות של mitogen activated protein kinases). שנה נוספת נדרשה לחוקרים כדי להבין את המנגנון שבו מצליח התא להתגבר על השפעת התרופה.
כיצד הצליחו התאים להתמודד עם המחסור באספרגין?
בסופו של דבר החוקרים הצליחו לגלות את סדר התהליכים ואת אופן הפעולה המתוחכם של תאי סרטן בלבלב בתנאים של מחסור באספרגין. מתברר שכאשר L-asparaginase גורמת לירידה ברמת האספרגין, התאים הסרטניים לא מצליחים לתרגם חלבונים בצורה יעילה. כאשר התאים חשים בכך, מתחיל תרגום של קבוצת חלבונים מאזורים חדשים ב-RNA, הנקשרים באפיניות גבוהה יותר לריבוזומים. כפועל יוצא מכך, יעילות התרגום של חלבונים אלו גבוהה יותר מיעילות התרגום של חלבונים אחרים ורמתם היחסית בתא מתחילה לעלות.
אחד מהחלבונים שמתחילים להיווצר בתא נקרא ATF4 וחלבון ספציפי זה אחראי להגברת השעתוק של ASNS. בשלב הזה התא הסרטני מתחיל לייצר את חומצת האמינו אספרגין ובאופן הזה מתגבר על המחסור שיצרה התרופה.
שלב הניסוי הקליני
לאחר שהחוקרים הבינו את המנגנון שעומד מאחורי העמידות ל-L-asparaginase, הגיעה השעה לבחון את התאוריה בניסוי קליני. לצורך כך השתמשו החוקרים בעכברים שהודבקו במלנומה ובסרטן הלבלב וחילקו אותם לארבע קבוצות: הקבוצה הראשונה לא קיבלה טיפול כלשהו, הקבוצה השנייה קיבלה טיפול המבוסס על מולקולה המעכבת את מסלול העברת האותות MAPK, השלישית קיבלה טיפול ב- L-asparaginaseבלבד ואילו הרביעית קיבלה טיפול משולב שכלל הן את התרופה L-asparaginase והן את המולקולה החדשה שמעכבת את מסלול העברת האותות MAPK.
מה היו ממצאי הניסוי הקליני?
מניתוח הממצאים נראה כי כל אחת מהקבוצות המטופלות הגיבה ולו במעט לחומרים שניתנו לה. עם זאת, הצמצום המשמעותי ביותר בגודל הגידולים, נצפה בקבוצה הרביעית, שקיבלה את הטיפול המשולב. ממצאי הניסוי היו ברורים: בקבוצה שקיבלה L-asparaginase בלבד, תועדה עלייה ב-AFT4 וכן עלייה ב-ASNS. לעומת זאת בקבוצה שטופלה בטיפול המשולב, לא נצפתה עלייה כלשהי ומשמעות הדבר הייתה כניעת הגידול.
ומה עכשיו?
את ממצאי המחקר פורץ הדרך, הציגו החוקרים לאונקולוגים שעומדים בראש קבוצות המבצעות מחקרים קליניים בתחום הסרטן בארצות הברית. כיוון שנכון להיום למלנומה כבר ישנם לא מעט קווי טיפול הנחשבים ליעילים, הוחלט לוותר על הטיפול החדש כתרופה אפשרית למלנומה נכון לרגע זה. לעומת זאת למעט הפתרון הניתוחי, לסרטן הלבלב אין עדיין תרופה יעילה. אי לכך, החוקרים מנסים בימים אלה להשיג מימון על מנת להתניע את התהליך שבסופו יבוצעו ניסויים קליניים בחולי סרטן.
החוקרים שואפים להתחיל את הניסוי הראשון כבר במחצית הראשונה של 2020 וככול הנראה המטופלים הראשונים יקבלו את הטיפול החדשני במרכז הרפואי OHSU הממוקם בפורטלנד שבמדינת אורגון (ארצות הברית).
קבלו מידע נוסף ועדכונים רפואיים נוספים בנושא סרטן>
