במאמר מרתק שפורסם בכתב העת Nature Cell Biology בנובמבר 2019, תוארה לראשונה נקודת תורפה לא מוכרת של גידולי
לבלב. החולשה החדשה שהתגלתה על ידי קבוצת חוקרים ישראלים, תהווה בעתיד יעד לטיפולים התרופתיים. את קבוצת החוקרים הובילו פרופ' זאב רונאי וד"ר ארז הסניס מהמרכז הרפואי רמב"ם (חיפה).
החוקרים עשו שימוש בתרופה הנקראת L-asparaginase, הגורמת לירידה ברמת האספרגין בלבלב של עכברים עם סרטן הלבלב. בתגובה לירידה ברמת חומצת האמינו הנחוצה לתאים הסרטניים, ויסת הגידול את האנזים שמסנתז את חומצת האמינו וכך הצליח להתמודד עם הירידה ברמתה. בעקבות זאת התאים עצמם ייצרו את החומצה והיו למעשה עמידים בפני הטיפול.
זיהוי הגן השולט באנזים שהוביל להתכווצות הגידול בלבלב
כשהבחינו החוקרים בכך שבתגובה לירידה ברמות האספרגין, מתחילים התאים הסרטניים לייצר את החומצה באופן עצמאי, החליטו לעקוב אחרי השינויים המתרחשים בתאי הגידול במטרה לזהות את הגן השולט בייצור האנזים שאחראי לסנתוז האספרגין, הנקרא ASNS. לאחר זיהוי הגן, סיפקו החוקרים לעכברים שילוב בין L-asparaginase לבין תרופה נוספת המעכבת את המסלול שבו התא הסרטני מצליח לייצר את החומצה. התוצאות היו מעודדות במיוחד: התאים לא הצליחו עוד להתמודד עם המחסור באספרגין והחלו למות במהירות, מה שהוביל להתכווצות משמעותית של הגידול.
על איתור ה-synthetic lethal partners של ASNS
השאלה המדעית הראשונה שהעלו החוקרים נגעה לחוסר התגובה של גידולים שונים כמו מלנומה, לתרופה L-asparaginase. התרופה מבוססת על אנזים המסוגל לפרק את חומצת האמינו אספרגין. עם זאת, בניסויים קליניים רבים, היא לא הצליחה לגרום להקטנת הגידול ולמוות של התאים הסרטניים. אספרגין היא חומצת אמינו בעלת חשיבות עצומה לתאים הסרטניים שכן בלי אספרגין התאים לא מסוגלים לייצר חלבונים ביעילות.
החוקרים האמינו שהתא הסרטני מסוגל לזהות את הירידה ברמת האספרגין ובתגובה לבטא את הגן ASNS שאחראי לייצור של אנזים המסנתז את חומצת האמינו. עם זאת, החוקרים לא ידעו כיצד התאים עושים זאת ובאיזה מנגנון בדיוק. החוקרים ידעו כי ישנם גנים נוספים, שבהם תלוי הגידול כאשר רמות ה-ASNS היו נמוכות ולאחר עבודה מאומצת, הצליחו לאתר בשיתוף פעולה עם צוות חוקרים נוסף, שבעה גנים שונים. כל אחד מהגנים שהתגלו, היה על אותו מסלול הולכת אותות, הנקרא MAPK (ראשי התיבות של mitogen activated protein kinase).
זיהוי המנגנון
כאשר זוהו הגנים, נדרשה עוד שנה שלמה של עבודה קשה כדי להבין את המנגנון המאפשר לתא לשרוד בתנאים של רמות אספרגין נמוכות – מתברר כי כאשר התא מזהה ירידה ברמת האספרגין, תרגום החלבונים סובל מירידה ברמת היעילות שלו. אי לכך, התא מתחיל לתרגם קבוצה ספציפית של חלבונים מאזורים חדשים ב-RNA, הנקשרים בצורה יעילה יותר לריבוזומים וכך התרגום הופך ליעיל יותר בהשוואה לחלבונים אחרים ורמתם בתא עולה באופן יחסי. אחד מהם, הנקרא ATF4, גורם להגברת השעתוק של ASNS. זהו האופן שבו התא מתמודד עם הירידה ברמות האספרגין ומצליח לשרוד למרות הטיפולים הכימותרפיים.
בחינת המסקנות בניסוי הקליני שנערך על עכברים
כדי לבחון את המסקנות שלהם, החליטו החוקרים לבחון ארבעה סוגים שונים של טיפולים על עכברים עם סרטן הלבלב ועכברים עם מלנומה: הקבוצה הראשונה שימשה לביקורת, הקבוצה השנייה קיבלה L-asparaginase בלבד, הקבוצה השלישית קיבלה מולקולה חדשה המעכבת את מסלול ה-MAPK והרביעית טיפול משולב שכלל L-asparaginase את המולקולה החדשה.
ההשפעה המשמעותית ביותר, כלומר הצמצום הדרסטי ביותר בממדי הגידול, נצפתה בקבוצה שקיבלה את הטיפול המשולב. בבדיקות שנערכו לתאים הסרטניים, נראה כי באלו שטופלו אך ורק ב-L-asparaginase, התרחשה עלייה הן ב-ATF4 והן ב-ASNS. לעומת זאת בתאים שקיבלו את הטיפול המשולב, העלייה נמנעה והטיפול הוביל לכניעת הגידול.
הממצאים הפיחו תקווה גדולה
הממצאים של המחקר הוצגו בפני אונקולוגים שמנהלים מחקרים קליניים ברחבי ארצות הברית. כיוון שנכון להיום למלנומה כבר יש מספר קווי טיפול הנחשבים ליעילים, הוחלט כי הטיפול החדש לא ינוסה על חולים אלה. לעומת זאת נכון להיום סרטן הלבלב היא מחלה ללא פתרונות יעילים ולפיכך החוקרים שואפים להשיג מימון למחקרי המשך, שיבחנו את הטיפול המשולב בחולים אנושיים. לפי התחזיות, כבר בתחילת 2020 יבוצע הניסוי הקליני הראשון במרכז הרפואי OHSU שממוקם בפורטלנד (אורגון, ארה"ב).
אולי יעניין אותך לקרוא גם:
הקרנות לטיפול בסרטן בכלל וסרטן הלבלב בפרט – סוגים, תופעות לוואי וטיפול משלים
